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強磁場中心研發出針對胃腸間質瘤的新型廣譜c-KIT激酶突變抑制劑
文章來源: 王蓓蕾 發布時間: 2019-07-12
  近日,中科院強磁場科學中心的劉靜研究員課題組和劉青松研究員課題組研發出新型針對胃腸間質瘤的c-KIT激酶野生型及廣譜突變的小分子抑制劑CHMFL-KIT-64。該成果在線發表于國際藥物化學知名期刊Journal of Medicinal Chemistry
  胃腸間質瘤(GISTs)是一種較為常見的惡性程度極高的胃腸道癌癥。目前,伊馬替尼是治療胃腸間質瘤的臨床一線用藥,但是一般服藥兩年后,近90%患者會產生耐藥導致腫瘤復發,其中主要的耐藥因素是由于c-KIT激酶的耐藥性突變所導致。雖然目前臨床上克服c-KIT激酶耐藥突變的抑制劑有二線用藥舒尼替尼和三線用藥瑞戈非尼,但它們的臨床響應率低,而且舒尼替尼對許多c-KIT突變不敏感。因此臨床上對于針對胃腸間質瘤的廣譜c-KIT激酶突變抑制劑有強烈的需求。

  科研團隊通過type II激酶抑制劑的設計合成策略,研發了一種針對c-KIT野生型和大部分突變都有抑制作用的新型小分子抑制劑CHMFL-KIT-64。該化合物對不同突變的胃腸間質瘤細胞系如伊馬替尼敏感細胞株GIST-T1和伊馬替尼耐藥細胞株GIST-5R和GIST-T1 T670I均表現出較強的抗增殖活性。此外,在BaF3工程細胞系上的檢測結果顯示,CHMFL-KIT-64對于舒尼替尼不敏感的c-KIT D816H/D820E/D820G/D820Y/N822K/Y823D等突變也具有較強的抑制活性。

  在動物模型實驗中,CHMFL-KIT-64對小鼠c-KIT T670I/D820G/Y823突變的BaF3細胞系移植瘤模型的抑瘤率高達90%以上;其中,在c-KIT-D820G/Y823-BaF3兩種移植瘤模型上均展現出優于舒尼替尼的抑瘤效果。此外,在小鼠胃腸間質瘤癌癥細胞系GIST-T1/GIST-5R/GIST-882的移植瘤模型上,該抑制劑也展現出很強的抑瘤作用。這些結果表明CHMFL-KIT-64是一種廣譜c-KIT激酶突變抑制劑,具備進一步發展成為胃腸間質瘤臨床治療藥物的潛力。

  該研究獲得了國家“萬人計劃”青年拔尖人才、國家自然科學基金、中科院“個性化藥物”先導專項、安徽省重點研發計劃等項目的支持。目前,該研究成果已經分別申請了中國發明專利和PCT知識產權保護。

    文章鏈接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.9b00280

 

  CHMFL-KIT-64(compd. 18)對小鼠移植瘤模型的抑瘤作用

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